LÍPIDOS
Los lípidos de importancia metabólica del organismo de los mamíferos incluyen a los triacilgliceroles, a los fosfolípidos y a los esteroides, junto con los productos de su metabolismo como son los ácidos grasos de cadena larga (ácidos grasos libres), glicerol y cuerpos cetónicos. Los lípidos tisulares fueron considerados, por muchos años como almacenes inactivos de material calorígeno, a los que se recurría sólo en momentos de escasez de calorías. Sin embargo, Shoenheimer y Rittenberg (1935) demostraron entonces con experimentos en los cuales se daba de comer ácidos grasos marcados con deuterio a ratones en equilibrio calórico que, al cabo de sólo cuatro días, una proporción considerable del depósito de grasa había sido formado a partir de la grasa de la dieta. Debido a que la masa total de grasa en los depósitos permanecía constante, una cantidad correspondiente de grasa se debía haber movilizado durante este período. Estas investigaciones demostraron en estado dinámico de la grasa corporal, concepto que forma la base de la compresión actual sobre el metabolismo de los lípidos.
Mucho del carbohidrato de la dieta es convertido a grasa antes de que sea utilizado con el propósito de suministrar energía. Como resultado, las grasas pueden ser la fuente principal de energía para muchos tejidos; de hecho, hay evidencias de que, en ciertos órganos, los ácidos grasos pueden ser usados como combustible, de preferencia a los carbohidratos.
Como forma principal en la cual la energía es almacenada en el cuerpo, la grasa tiene ventajas definidas sobre los carbohidratos o las proteínas. Su valor calórico es más de dos veces mayor (9.3 kcal/g) y está asociada como menos agua en el almacenaje. La grasa es, por lo tanto, la forma más concentrada en la cual se puede almacenar la energía potencial.
Una mínima cantidad de grasa es esencial en la dieta para proveer un suministro adecuado de ciertos ácidos grasos poliinsaturados (los ácidos grasos esenciales) y de vitaminas liposolubles que no pueden ser sintetizados en cantidades adecuadas para el funcionamiento óptimo del cuerpo. Al mismo tiempo que actúa como portador de estos compuestos esenciales, la grasa de la dieta es necesaria para que ellos sean absorbidos eficientemente en el aparato digestivo. Aparte de estas funciones, no se sabe con certeza qué tan esencial es la grasa como constituyente de la dieta. Como fuente de energía, la grasa puede ser reemplazada completamente ya sea por los carbohidratos o las proteínas, aunque debido a esto, la eficiencia con la cual son utilizados los alimentos puede resultar afectada.
OXIDACIÓN DE LAS GRASAS
Los triacilgliceroles deben ser hidrolizados hasta sus constituyentes, ácidos grasos y glicerol, antes de que pueda proseguir su catabolismo. Mucha de esta hidrólisis ocurre en el tejido adiposo, con liberación de ácidos grasos libres al plasma, seguida de su incorporación a los tejidos y su oxidación subsecuente. Muchos tejidos (incluyendo al hígado, corazón, riñón, músculo, pulmón, testículo, encéfalo y tejido adiposo) tienen la facultad de oxidar ácidos grasos de cadena larga. La utilización de glicerol depende de si el tejido posee la enzima activante necesaria, glicerocinasa. La enzima se ha encontrado en cantidades significativas en hígado riñón, intestino, tejido adiposo pardo y glándula mamaria lactante.
Oxidación de los ácidos grasos
Knoop (1905) propuso que los ácidos grasos eran oxidados fisiológicamente por β–oxidación. En experimentos, que fueron los precursores de la técnica moderna del marcado, él marcó el metilo terminal de los ácidos grasos por sustitución de un radical fenilo. Esto evitó la oxidación completa de los ácidos grasos y dio por resultado la excreción urinaria de derivados fenílicos como productos finales de su metabolismo.
Como en el metabolismo de la glucosa, los ácidos grasos deben ser convertidos primero, en una reacción con ATP, en un intermediario activo antes de que reaccionen con las enzimas responsables de su metabolismo ulterior. Este es el único paso en la degradación completa de un ácido graso que requiere energía del ATP. En presencia del ATP y de la coenzima A, la enzima tiocinasa (acil–CoA sintetasa) cataliza la conversión de un ácido graso (o ácido graso libre) en “ácido graso activo” o acil–coenzima A. Las tiocinasas se encuentran tanto dentro como fuera de las mitocondrias. Se han descritos varias tiocinasas, cada una específica para los ácidos grasos de diferente longitud de cadena. Además, hay una tiocinasa mitocondrial GTP específica la cual, a diferencia de la enzima ATP específica, forma GDP + Pi como producto y no pirofosfato. Los intermediarios macroérgicos en la fosforilación oxidativa pueden servir también como donadores de energía libre en la activación de los ácidos grasos.
Después de la formación de la acil–CoA, viene la remoción de los dos átomos de hidrógeno de los carbonos a y b, catalizada por la acil–CoA deshidrogenasa. Esto da por resultado la formación de acil–a,b–insaturado–CoA. La coenzima para la deshidrogenasa es una flavoproteína que contiene flavinadenindinucléotido (FAD) como grupo prostético, cuya reoxidación, por la cadena respiratoria, requiere la mediación de otra flavoproteína de transferencia de electrones. El agua se agrega para saturar el doble enlace y formar b–hidroxi–acil–CoA, reacción catalizada por la enzima D2–enoil–CoA hidratasa (crotonasa). El derivado b–hidroxilado presente una deshidrogenación ulterior en el carbono b (b–hidroxi–acil–CoA deshidrogenasa) para formar el compuesto b–ceto–acil–CoA correspondiente. En este caso, el nicotinamida –adenindinucleótido (NAD) es la coenzima implicada en la deshidrogenación. Finalmente, la b–ceto–acil–CoA es escindida en la posición b por la tiolasa (a y b– ceto-tiolasa) la cual cataliza una segmentación tiolítica comprometiendo otra molécula de CoA. Los productos de esta reacción son acetil–CoA y un derivado de la acil–CoA, conteniendo dos carbonos menos que la molécula original de acil–CoA que experimentó la oxidación. La acil–CoA, formada en la reacción de desdoblamiento, vuelve a entrar en la vía oxidación en la reacción 2. En esta forma, un ácido graso de cadena larga puede ser degradado completamente hasta acil–CoA (unidades C2). Como la acetil–CoA puede ser oxidada hasta CO2 y agua por vía del ciclo del ácido cítrico (el cual también ocurre en las mitocondrias), se obtiene la oxidación completa de los ácidos grasos.
Los ácidos grasos con un número impar de átomos de carbono son oxidados por la vía de la b–oxidación hasta que queda un remanente de 3 carbono (propionil–CoA). Este compuesto es convertido en succinil–CoA, un constituyente del ciclo del ácido cítrico.
Oxidación a– y w– de los ácidos grasos
Cuantitativamente la b–oxidación es la vía más importante para la oxidación de los ácidos grasos. Sin embargo, la a–oxidación, esto es, la eliminación de un carbono cada vez del extremo carboxílico de la molécula ha sido descubierta en el tejido encefálico. No requiere de intermediarios de CoA y no conduce a la formación de fosfatos macroérgicos.
La w–oxidación es llevada a cabo por enzimas hidroxilantes que incluyen el citocromo P–450 en los microsomas. El grupo –CH3 es convertido en un grupo –CH2–OH que subsecuentemente es oxidado hasta –CO.OH, formando así un ácido dicarboxílico.
La enfermedad de Refsum es causada por una incapacidad hereditaria para oxidar el ácido fitánico, formado a partir de fitol existente en los alimentos vegetales. El ácido fitánico contiene un grupo –CH3 en el carbono–b, grupo que bloquea la b–oxidación. Las personas normales pueden superar el bloqueo empleando una a–oxidación inicial, pero los que padecen la enfermedad evidentemente carecen de esta facultad.
Oxidación de los ácidos grasos insaturados
Las reacciones enzimáticas responsables de la oxidación de ácidos grasos mono y poliinsaturados han sido dilucidados por Stoffel y Caesar (1965).
Los ésteres de CoA de estos ácidos son degradados por las enzimas normalmente responsables de la b–oxidación hasta que se forma un compuesto D3–cis–acil–CoA o uno D2–cis –acil–CoA, dependiendo de la posición de las dobles ligaduras.
El primer compuesto es isomerizado (D3–cis–D2–trans–enoil–CoA isomerasa) en la correspondiente etapa D2–trans–CoA, la cual a su vez es hidratada por la D2–enoil–hidratasa y transformada en L(+)–b–hidroxi–acil–CoA.
El compuesto D2–cis–acil–CoA primero es hidratado por la D2–enoil–hidratasa y convertido en el derivado D(—)–b–hidroxi–acil–CoA. Este experimenta epimerización (D[—]–b–hidroxi–acil–CoA epimerasa) dando la etapa normal de L(+)–b–hidroxi–acil–CoA en la b–oxidación.
Los lípidos de importancia metabólica del organismo de los mamíferos incluyen a los triacilgliceroles, a los fosfolípidos y a los esteroides, junto con los productos de su metabolismo como son los ácidos grasos de cadena larga (ácidos grasos libres), glicerol y cuerpos cetónicos. Los lípidos tisulares fueron considerados, por muchos años como almacenes inactivos de material calorígeno, a los que se recurría sólo en momentos de escasez de calorías. Sin embargo, Shoenheimer y Rittenberg (1935) demostraron entonces con experimentos en los cuales se daba de comer ácidos grasos marcados con deuterio a ratones en equilibrio calórico que, al cabo de sólo cuatro días, una proporción considerable del depósito de grasa había sido formado a partir de la grasa de la dieta. Debido a que la masa total de grasa en los depósitos permanecía constante, una cantidad correspondiente de grasa se debía haber movilizado durante este período. Estas investigaciones demostraron en estado dinámico de la grasa corporal, concepto que forma la base de la compresión actual sobre el metabolismo de los lípidos.
Mucho del carbohidrato de la dieta es convertido a grasa antes de que sea utilizado con el propósito de suministrar energía. Como resultado, las grasas pueden ser la fuente principal de energía para muchos tejidos; de hecho, hay evidencias de que, en ciertos órganos, los ácidos grasos pueden ser usados como combustible, de preferencia a los carbohidratos.
Como forma principal en la cual la energía es almacenada en el cuerpo, la grasa tiene ventajas definidas sobre los carbohidratos o las proteínas. Su valor calórico es más de dos veces mayor (9.3 kcal/g) y está asociada como menos agua en el almacenaje. La grasa es, por lo tanto, la forma más concentrada en la cual se puede almacenar la energía potencial.
Una mínima cantidad de grasa es esencial en la dieta para proveer un suministro adecuado de ciertos ácidos grasos poliinsaturados (los ácidos grasos esenciales) y de vitaminas liposolubles que no pueden ser sintetizados en cantidades adecuadas para el funcionamiento óptimo del cuerpo. Al mismo tiempo que actúa como portador de estos compuestos esenciales, la grasa de la dieta es necesaria para que ellos sean absorbidos eficientemente en el aparato digestivo. Aparte de estas funciones, no se sabe con certeza qué tan esencial es la grasa como constituyente de la dieta. Como fuente de energía, la grasa puede ser reemplazada completamente ya sea por los carbohidratos o las proteínas, aunque debido a esto, la eficiencia con la cual son utilizados los alimentos puede resultar afectada.
OXIDACIÓN DE LAS GRASAS
Los triacilgliceroles deben ser hidrolizados hasta sus constituyentes, ácidos grasos y glicerol, antes de que pueda proseguir su catabolismo. Mucha de esta hidrólisis ocurre en el tejido adiposo, con liberación de ácidos grasos libres al plasma, seguida de su incorporación a los tejidos y su oxidación subsecuente. Muchos tejidos (incluyendo al hígado, corazón, riñón, músculo, pulmón, testículo, encéfalo y tejido adiposo) tienen la facultad de oxidar ácidos grasos de cadena larga. La utilización de glicerol depende de si el tejido posee la enzima activante necesaria, glicerocinasa. La enzima se ha encontrado en cantidades significativas en hígado riñón, intestino, tejido adiposo pardo y glándula mamaria lactante.
Oxidación de los ácidos grasos
Knoop (1905) propuso que los ácidos grasos eran oxidados fisiológicamente por β–oxidación. En experimentos, que fueron los precursores de la técnica moderna del marcado, él marcó el metilo terminal de los ácidos grasos por sustitución de un radical fenilo. Esto evitó la oxidación completa de los ácidos grasos y dio por resultado la excreción urinaria de derivados fenílicos como productos finales de su metabolismo.
Como en el metabolismo de la glucosa, los ácidos grasos deben ser convertidos primero, en una reacción con ATP, en un intermediario activo antes de que reaccionen con las enzimas responsables de su metabolismo ulterior. Este es el único paso en la degradación completa de un ácido graso que requiere energía del ATP. En presencia del ATP y de la coenzima A, la enzima tiocinasa (acil–CoA sintetasa) cataliza la conversión de un ácido graso (o ácido graso libre) en “ácido graso activo” o acil–coenzima A. Las tiocinasas se encuentran tanto dentro como fuera de las mitocondrias. Se han descritos varias tiocinasas, cada una específica para los ácidos grasos de diferente longitud de cadena. Además, hay una tiocinasa mitocondrial GTP específica la cual, a diferencia de la enzima ATP específica, forma GDP + Pi como producto y no pirofosfato. Los intermediarios macroérgicos en la fosforilación oxidativa pueden servir también como donadores de energía libre en la activación de los ácidos grasos.
Después de la formación de la acil–CoA, viene la remoción de los dos átomos de hidrógeno de los carbonos a y b, catalizada por la acil–CoA deshidrogenasa. Esto da por resultado la formación de acil–a,b–insaturado–CoA. La coenzima para la deshidrogenasa es una flavoproteína que contiene flavinadenindinucléotido (FAD) como grupo prostético, cuya reoxidación, por la cadena respiratoria, requiere la mediación de otra flavoproteína de transferencia de electrones. El agua se agrega para saturar el doble enlace y formar b–hidroxi–acil–CoA, reacción catalizada por la enzima D2–enoil–CoA hidratasa (crotonasa). El derivado b–hidroxilado presente una deshidrogenación ulterior en el carbono b (b–hidroxi–acil–CoA deshidrogenasa) para formar el compuesto b–ceto–acil–CoA correspondiente. En este caso, el nicotinamida –adenindinucleótido (NAD) es la coenzima implicada en la deshidrogenación. Finalmente, la b–ceto–acil–CoA es escindida en la posición b por la tiolasa (a y b– ceto-tiolasa) la cual cataliza una segmentación tiolítica comprometiendo otra molécula de CoA. Los productos de esta reacción son acetil–CoA y un derivado de la acil–CoA, conteniendo dos carbonos menos que la molécula original de acil–CoA que experimentó la oxidación. La acil–CoA, formada en la reacción de desdoblamiento, vuelve a entrar en la vía oxidación en la reacción 2. En esta forma, un ácido graso de cadena larga puede ser degradado completamente hasta acil–CoA (unidades C2). Como la acetil–CoA puede ser oxidada hasta CO2 y agua por vía del ciclo del ácido cítrico (el cual también ocurre en las mitocondrias), se obtiene la oxidación completa de los ácidos grasos.
Los ácidos grasos con un número impar de átomos de carbono son oxidados por la vía de la b–oxidación hasta que queda un remanente de 3 carbono (propionil–CoA). Este compuesto es convertido en succinil–CoA, un constituyente del ciclo del ácido cítrico.
Oxidación a– y w– de los ácidos grasos
Cuantitativamente la b–oxidación es la vía más importante para la oxidación de los ácidos grasos. Sin embargo, la a–oxidación, esto es, la eliminación de un carbono cada vez del extremo carboxílico de la molécula ha sido descubierta en el tejido encefálico. No requiere de intermediarios de CoA y no conduce a la formación de fosfatos macroérgicos.
La w–oxidación es llevada a cabo por enzimas hidroxilantes que incluyen el citocromo P–450 en los microsomas. El grupo –CH3 es convertido en un grupo –CH2–OH que subsecuentemente es oxidado hasta –CO.OH, formando así un ácido dicarboxílico.
La enfermedad de Refsum es causada por una incapacidad hereditaria para oxidar el ácido fitánico, formado a partir de fitol existente en los alimentos vegetales. El ácido fitánico contiene un grupo –CH3 en el carbono–b, grupo que bloquea la b–oxidación. Las personas normales pueden superar el bloqueo empleando una a–oxidación inicial, pero los que padecen la enfermedad evidentemente carecen de esta facultad.
Oxidación de los ácidos grasos insaturados
Las reacciones enzimáticas responsables de la oxidación de ácidos grasos mono y poliinsaturados han sido dilucidados por Stoffel y Caesar (1965).
Los ésteres de CoA de estos ácidos son degradados por las enzimas normalmente responsables de la b–oxidación hasta que se forma un compuesto D3–cis–acil–CoA o uno D2–cis –acil–CoA, dependiendo de la posición de las dobles ligaduras.
El primer compuesto es isomerizado (D3–cis–D2–trans–enoil–CoA isomerasa) en la correspondiente etapa D2–trans–CoA, la cual a su vez es hidratada por la D2–enoil–hidratasa y transformada en L(+)–b–hidroxi–acil–CoA.
El compuesto D2–cis–acil–CoA primero es hidratado por la D2–enoil–hidratasa y convertido en el derivado D(—)–b–hidroxi–acil–CoA. Este experimenta epimerización (D[—]–b–hidroxi–acil–CoA epimerasa) dando la etapa normal de L(+)–b–hidroxi–acil–CoA en la b–oxidación.
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